Niemann-Pick Selbsthilfegruppe e.V.
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09
2012
Niemann-Pick Typ A und B (Gendefekt Chromosom 11)15601 Gelesen
Januar 2016:

Dr. Melissa Wasserstein hat für uns den Stand der Forschung 2016 zu Niemann-Pick Typ A-B zusammengefasst und unser wissenschaftlicher Beirat Prof. Klaus Harzer hat übersetzt.

Der Mangel an saurer Sphingomyelinase (“sauer” heißt, dass dieses Enzym am besten im sauren Milieu arbeitet, wie es im Lysosom vorliegt), bekannt unter den Namen Niemann Pick Typ A und Typ B (NPA und NPB ), ist eine seltene genetische Krankheit, die aus dem Mangel der sauren Sphingomyelinase (SSe) resultiert. Dieses Enzym baut normalerweise den Fettstoff Sphingomyelin ab. In den NPA und NPB Patienten verursacht der Enzymmangel Anhäufungen von Sphingomyelin und anderen Fettstoffen in Milz, Leber, Lunge und Knochenmark. Patienten mit schwerem NPA haben eine massive Vergrößerung von Milz und Leber und zeigen eine fortschreitende neurologische Krankheit; die meisten sterben im Alter von unter ca. zwei Jahren. Zum Unterschied davon haben NPB Patienten keine oder sehr geringfügige neurologischen Symptome und erleben oft das Erwachsenenalter. Die meisten NPB Patienten haben aber ebenfalls eine Vergrößerung von Leber und Milz milden bis massiven Ausmaßes. Der Lungenbefall erstreckt sich auf fast alle NPA und NPB Patienten, von denen manche Sauerstoffzufuhr benötigen und auch stark in ihrer Aktivität beeinträchtigt sind. Ihre Knochen zeigen nicht selten Ausdünnung im Sinn der sogen. Osteopenie (Knochenarmut), und manche Patienten erleiden „spontane“ Knochenbrüche. Auch haben die meisten NPA und NPB Patienten gestörte Blutfettwerte mit niedrigem HDL (das ist das „gute“ Cholesterin) und hohen Werten für Triglyzeride (das sind die häufigsten, Nicht-Cholesterin-Fettstoffe) und Gesamtcholesterin (hauptsächlich „schlechtes“ Cholesterin). Der Leberbefall kann mild bis schwer sein, ja in manchen Fällen in Leberzirrhose münden oder sogar zu Leberversagen führen. Manche Patienten haben weder eindeutigen NPA noch eindeutigen NPB, sondern etwas dazwischen, nämlich eine Übergangsform von NPA zu NPB.

Olipudase alfa ist ein neuer, in Erprobung befindlicher Wirkstoff, dessen therapeutisches Potenzial für die SSe-Mangelkrankheiten (NPA und NPB ) derzeit bewertet wird. Olipudase alfa, also menschliche, aber gentechnisch hergestellte SSe, soll zur Enzymersatz-Behandlung dienen. Anfängliche Untersuchungen mit dem Präparat an SSe-Mangel-Mäusen zeigten dessen Schädlichkeit (Toxizität), die aber vermieden werden konnte, wenn zu Behandlungsbeginn eine niedrige Dosis von Olipudase alfa angewendet wurde und erst später höhere Dosen gegeben wurden. Neuerdings haben fünf erwachsene NPB Patienten an einer noch nicht für die Anwendung zertifizierten Studie teilgenommen, in der die Sicherheit der Dosissteigerung von Olipudase alfa abgeschätzt werden sollte. Diese Patienten erhielten steigende Dosen von Olipudase alfa, bis sie bei einer Zieldosis von 3 mg je kg Körpergewicht angelangt waren, die intravenös alle zwei Wochen über einen Gesamtzeitraum von 26 Wochen gegeben wurde. Alle fünf Patienten durchliefen die Steigerung bis zu der genannten Zieldosis erfolgreich und hatten keine ernsthaften oder gar schweren Nebenwirkungen. Von den dennoch beobachteten Nebenwirkungen waren 97 % mild und verschwanden allmählich ohne bleibende Folgen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen. Bei vier der fünf Patienten konnte eine Leberbiopsie durchgeführt werden, in der eine Abnahme der Menge von Sphingomyelin (Speichersubstanz!) gefunden wurde. Auch wurden Verkleinerungen von Milz und Leber, Verminderung des Lungenbefalls mit sogen. Infiltraten, Verbesserungen der Blutfettwerte und Thrombozytenzahl im Blut (bei der Krankheit oft zu niedrig) sowie der abgeschätzten Lebensqualität beobachtet.

Für eine neue Studie, genannt ASCEND-Peds, werden inzwischen Kinder mit NPB gesammelt. Auch diese Studie wird noch nicht für die Anwendung zertifiziert sein. Alle Teilnehmer werden Olipudase alfa nach einem Schema für die Dosissteigerung bekommen. Vier Jugendliche sind gegenwärtig in die Studie einbezogen. Als nächste Kindergruppe werden dann Sechs- bis Zwölfjährige einbezogen, sowie später als weitere Gruppe Null- bis Sechsjährige. Eine zusätzliche Studie, namens ASCEND, wird auch bald gestartet. Diese hat zum Ziel, die Wirksamkeit verschiedener Dosen von Olipudase alfa bei erwachsenen NPB Patienten zu untersuchen. Einige der Teilnehmer werden anfangs Plazebo (Scheinmedikament) erhalten, welches jedoch nach einem Jahr Studienteilnahme durch Olipudase alfa (echtes Medikament) ersetzt werden wird.

Herzlichen Dank an Prof. K. Harzer für die Übersetzung des folgenden Orginal Textes:

Acid sphingomyelinase deficiency (ASMD), also known as Niemann Pick A and B, is a rare genetic disorder that results from a deficiency of the enzyme acid sphingomyelinase (ASM). ASM is an enzyme that normally breaks down a fatty substance called sphingomyelin. In patients with ASMD, deficiency of ASM causes sphingomyelin and other fatty substances to accumulate in the spleen, liver, lungs, and bone marrow. Individuals with severe ASMD, or Niemann Pick type A, have massive enlargement of the liver and spleen and progressive neurologic disease, and most die by about two years of age. In contrast, individuals with type B Niemann Pick disease have no or only minimal neurological involvement, and survival into adulthood is common. Most Niemann Pick B patients have enlargement of the liver and spleen, which can range from mild to massive. Lung involvement is common in affected individuals of all ages, and some individuals become oxygen dependent and have severe limitations of activity. Thinning of the bones, or osteopenia, is also common, and some Niemann Pick patients suffer from bone fractures. Most Niemann Pick patients have an abnormal lipid profile, with a low HDL (“good cholesterol”) and high triglycerides and total cholesterol. Liver disease can be mild or severe, and in some instances, can progress to cirrhosis or liver failure. Some individuals have a form of Niemann Pick disease that is intermediate in severity between type A and type B.

Olipudase alfa is a new investigational agent that is being evaluated as a potential treatment for ASMD. Olipudase alfa, or recombinant human ASM, is an enzyme replacement therapy. Early studies with olipudase alfa showed toxicity to ASMD mice which could be prevented by using a low dose of olipudase alfa at the initiation of treatment, prior to giving higher doses. Recently, five adult participants with Niemann Pick B participated in an open-label study to assess the safety of olipudase alfa dose escalation. They received escalating doses of olipudase alfa to a target dose of 3.0 mg/kg intravenously every 2 weeks for 26 weeks. All patients successfully dose-escalated to 3.0 mg/kg with no serious or severe adverse events. Most adverse events (97%) were mild, and all resolved without sequelae. The most common adverse events were headache, arthralgia, nausea and abdominal pain. Four patients with available liver biopsy results showed reduced sphingomyelin content. Reductions in spleen and liver volumes and improvements in infiltrative lung disease, lipid profiles, platelet counts, and quality of life assessments were observed.

A new trial, ASCEND-Peds, is now recruiting children with type B Niemann Pick. This is an open-label study and all participants will receive olipudase alfa using a dose escalation scheme. Four adolescents are currently enrolled in the trial. The next cohort to enroll will be children in the 6 to 12 year age range, followed by infants from 0 to 6 years of age. An additional trial, ASCEND, is starting soon. The goal of the ASCEND trial is to study the effectiveness of different doses of olipudase alfa in adults with Niemann Pick B. Some study participants will initially receive placebo, but will then switch to olipudase alfa after one year in the trial.

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